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自噬通过降解MHC-I促进胰腺癌的免疫逃避

阅读次数:72 作者: 张医浩 发布时间:2020-09-06
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自噬通过降解MHC-I促进胰腺癌的免疫逃避

 

      免疫逃逸是癌症治疗的主要障碍,常见的免疫逃逸机制包括主要组织相容性复合物I(MHC-I)异质性导致的基因失活突变造成抗原呈递受损,并且会导致免疫检查点抑制剂(ICB)疗效不佳。但是,胰腺导管腺癌(PDAC)对ICB治疗不敏感,且其MHC-I失活突变并不常见,因此探究PDAC中MHC-I失活的原因(排除基因突变)显得尤为关键,可能会使其成为未来的治疗靶点之一。作者发现PDAC中的细胞自噬水平较高。细胞自噬可通过降解细胞内受损的蛋白质及细胞器,从而维持细胞内环境稳态以及协助细胞在不良环境下生存。因此,作者提出PDAC可能通过细胞自噬来降解MHC-I,从而达到免疫逃逸的目的。

      作者首先确定PDAC细胞中MHC-I的蛋白分布及水平,发现MHC-I富集于PDAC细胞溶酶体中,且在细胞膜上表达减少。通过检测PDAC细胞中自噬的水平,探讨PDAC细胞中MHC-I与细胞自噬的关系,发现在PDAC中,NBR1促进MHC-I通过自噬依赖机制选择性靶向溶酶体降解。抑制自噬可以恢复MHC-I的表面水平,改善抗原提呈,促进PDAC细胞对抗肿瘤T细胞产生应答,显著提升PDAC对ICB治疗的应答。

      本文作者首先发现了MHC-I在PDAC细胞中的空间差异性表达,即MHC-I在细胞膜上表达减少而富集于自噬体和溶酶体中,联想到PDAC免疫逃逸现象和对ICB治疗不敏感,进而证明了自噬可以帮助MHC-I在溶酶体中降解,帮助PDAC细胞发生免疫逃逸。从而为未来的PDAC治疗提供一个很好的切入点,除此之外,自噬可以促使细胞在不良环境下生存,但在PDAC中,免疫治疗变成了肿瘤细胞的不良因素,而肿瘤细胞的自噬却促使肿瘤细胞生存,因此改变这种“自噬”,打破这层堡垒,也许会为更多的患者带来希望。

 

参考文献:Yamamoto K, Venida A, Yano J, et al. Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I. Nature. 2020, 581(7806):100-105.

 

撰写人:周国祥/路雪

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