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2008年度安徽省自然科学二等奖: 细菌脂多糖对小鼠成年肝脏、小肠、胎盘和胎肝CYP3A的下调作用

阅读次数:569 作者: 王华 发布时间:2018-03-24
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1. 项目名称:细菌脂多糖对小鼠成年肝脏、小肠、胎盘和胎肝CYP3A的下调作用

2. 奖励等级:2008年度安徽省自然科学二等奖

3. 主要完成人:徐德祥;魏伟;陈远华;王华;潘和平

摘要

    细胞色素P-450 3A(CYP3A)是P-450超基因家族中最重要的代谢酶,约有60%临床药物、大多数毒物(如环境内分泌干扰化学物)以及一些内源性化学物(如甾体激素)在体内经肝脏和肠上皮细胞CYP3A代谢。CYP3A在胎盘和胎肝等组织高表达,对阻止孕期母体循环中药物和毒物进入胎儿循环并降低药物和毒物对胎儿发育的损害起重要保护作用。孕烷X受体(PXR)是新发现的孤儿核受体,在调控CYP3A基因表达过程中起重要作用。越来越多的研究发现,炎症和感染引起机体对药物和毒物的代谢作用明显减弱,但其机理尚未阐明。本课题在建立LPS小鼠感染模型的基础上,从基因转录、蛋白质表达和CYP3A同工酶活性三个水平探讨了LPS对成年小鼠肝脏、肠上皮细胞、胎盘和胎肝CYP3A基因表达的调控作用,取得如下研究结果:

(1)LPS不仅显著下调成年小鼠肝脏和肠上皮细胞cyp3a11 mRNA和CYP3A蛋白表达及CYP3A同工酶——红霉素-N-脱甲基酶活性,也明显抑制地塞米松、RU486、利福平或苯巴比妥对CYP3A的诱导作用;

(2)LPS对成年小鼠肝脏和肠上皮细胞cyp3a11基因表达的下调作用与pxr表达水平下降有关;

(3)LPS通过激活枯否氏细胞Toll样受体信号通路产生的活性氧(ROS)至少部分参与了对成年小鼠肝脏pxr和cyp3a11的下调作用,而LPS刺激肠上皮细胞产生的ROS在LPS下调小鼠小肠上皮细胞pxr和cyp3a11过程中起重要作用,抗氧化剂可明显减弱LPS对小鼠肝脏和肠上皮细胞pxr和cyp3a11的下调作用;

(4)慢性乙醇接触显著促进肠道LPS进入血液循环并明显下调小鼠肝脏pxr和cyp3a11基因表达,肠源性LPS通过激活枯否氏细胞Toll样受体信号通路产生的ROS在慢性乙醇接触下调小鼠肝脏pxr和cyp3a11表达中的重要作用;

(5)母鼠孕期接触LPS显著下调小鼠胎盘和胎肝pxr和cyp3a11基因表达,ROS和母源性TNF-α在LPS下调胎盘和胎肝pxr和cyp3a11中起重要作用。这一研究有助于深入认识炎症和感染条件下机体对药物和毒物的代谢作用,尤其对阐明孕期感染条件下药物和毒物对胚胎和胎儿发育的影响及其机理有重要的意义。

课题实施期间和完成以后,课题组成员在Journal of Hepatology (IF:12.486)、Free Radical Biology & Medicine (IF:5.606)、Toxicological Sciences (IF:4.081)、Toxicology Letters (IF:3.858) 和Toxicology (IF:3.582)等SCI源期刊发表论文19篇,论文被包括Physiological Review和Annual Review of Pharmacology & Toxicology等著名SCI源期刊累计引用300余篇次。

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